Cavitaires

Les leucodystrophies cavitaires représentent un groupe hétérogène de leucodystrophies caractérisé par une atteinte diffuse de la substance blanche du cerveau associée à une dilatation reconnaissable à l’IRM.

Elles comprennent :

La maladie d'Alexander a été identifiée en 1949 sur des critères neuropathologiques, c'est-à-dire la présence de fibres de Rosenthal et la perte myélinique.

Formes de la maladie

La forme infantile (de la naissance à 2 ans) est la plus fréquente, elle se caractérise par un début précoce et une évolution sévère. Sa symptomatologie associe une mégalencéphalie progressive (parfois une hydrocéphalie), un retard du développement psychomoteur ou une régression, des signes pyramidaux, une ataxie et des crises convulsives. Le scanner et l'IRM évoquent le diagnostic en montrant des anomalies de la substance blanche avec une prédominance dans les régions frontales.

Les formes juvéniles débutent à l'âge scolaire et associent une paraplégie spastique et des signes bulbaires progressifs.

Les cas adultes sont hétérogènes et de diagnostic difficile. Cette pathologie rare, souvent considérée comme une leucodystrophie, est habituellement sporadique ; seuls quelques cas familiaux ont été rapportés.

Génétique et diagnostic

La découverte de fibres de Rosenthal chez la souris transgénique surexprimant la protéine GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) humaine, a conduit à rechercher des mutations du gène.

Plus de 20 mutations ont été identifiées dans la séquence codante de la GFAP. Il s'agit de mutations dominantes, apparues de novo.

Cependant un diagnostic prénatal semble souhaitable étant donné le risque de mosaïcisme germinal.

Traitement

Actuellement, le traitement est seulement symptomatique.

Source: Orphanet

Pour en savoir plus: Gene Reviews (anglais)

La maladie de Canavan ou déficit en aspartoacylase est une maladie neurodégénérative de transmission autosomique récessive souvent fatale dans l'enfance.

Signes cliniques

Les patients sont normaux à la naissance et durant le premier mois de vie. L'hypotonie axiale et la macrocéphalie apparaissent vers le 2ème à 4ème mois dans la forme infantile, plus tardivement dans la forme juvénile. L'aggravation du tableau neurologique se poursuit : passage à la spasticité, position en opisthotonos, perte du contact, troubles du sommeil, cécité, convulsions.

La leucodystrophie est mise en évidence par les méthodes d'imagerie cérébrale.

Diagnostic

Le diagnostic est porté sur l'excrétion urinaire du N-acétylaspartate qui est 50 fois la normale. L'histopathologie montre la dégénérescence spongieuse.

Physiopathologie et génétique

L'aspartoacylase, enzyme qui assure la conversion du N-acétylaspartate en aspartate et acide acétique est déficitaire : cette enzyme est abondante dans la substance blanche mais peut aussi être dosée dans les fibroblastes en culture. L'aspartoacylase est située dans les oligodendrocytes - ce sont les cellules qui synthétisent la myéline -, le gène qui code pour cet enzyme est situé sur le bras court du chromosome 13. Il possède 6 exons qui s'étendent sur 29 kb ; la protéine, monomère de 55 kDa, possède 313 acides aminés.

Deux mutations ont été découvertes chez les juifs aschkénazes (A854G et C693A) ; elles sont à l'origine de 97% des cas observés dans cette population. D'autres mutations non liées à un effet fondateur ont été observées dans d'autres populations.

Le diagnostic prénatal est aisé par dosage du N-acétylaspartate dans le liquide amniotique ou, si la mutation est connue, par sa recherche dans les villosités choriales.

La physiopathologie est mal connue : le N-acétylaspartate qui s'accumule dans la substance blanche en raison du déficit enzymatique est spécifiquement synthétisé dans les neurones de la substance grise dans laquelle l'aspartoacylase est très peu active.

La fonction du N-acétylaspartate au niveau cérébral est primordiale tant au niveau de la pompe moléculaire d'eau pour les neurones myélinisés qu'en tant que donneur de groupe acétyl lors de la synthèse des lipides dans la myéline. Un programme de prévention dans les populations à risque est basé sur la recherche des hétérozygotes par étude des mutations citées ci-dessus.

Source: Orphanet

Pour en savoir plus: Gene Reviews (anglais)

Une nouvelle entité clinico-IRM de leucodystrophie a été individualisée sous les termes de syndrome CACH (Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination) puis VWM (Vanishing White Matter).

Signes cliniques et génétique

Elle associe classiquement:

  1. un début entre l'âge de 2 et 5 ans par un syndrome cérébello-spastique, souvent révélé ou exacerbé par un traumatisme crânien bénin ou une infection virale banale, aboutissant au décès en moyenne après 5 à 10 ans d'évolution,
  2.  une atteinte diffuse de la substance blanche sus-tentorielle en IRM, d'aspect cavitaire,
  3. un mode de transmission récessif autosomique,
  4. un aspect neuropathologique de leucodystrophie orthochromatique cavitaire avec augmentation du nombre des oligodendrocytes prenant parfois un aspect spumeux.

Un total de 148 cas a été rapporté à ce jour.

L'implication dans l'étiologie de ce syndrome des cinq gènes codant chacun une des sous-unités du complexe d'initiation de la traduction eIF2B, dont le rôle est de réguler la synthèse protéique en cas de stress cellulaire, a permis d'en étendre ensuite le phénotype clinique.

Au sein de ces pathologies liées aux anomalies du gène eIF2B ont été ainsi décrites des formes de début infantile précoce (leucoencéphalopathie Cree), voire néonatale, associée à des signes extra-neurologiques, rapidement fatales, et de plus en plus fréquemment des formes juvéniles ou adultes (ovarioleucodystrophie), débutant par des troubles cognitifs ou comportementaux d'évolution plus lente.

La prévalence de ces maladies est inconnue.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur la mise en évidence des mutations dont la grande majorité se situe dans le gène EIF2B5 . Un trouble de l'activité du facteur eIF2B (activité d'échange de guanine GEF) dans les lymphoblastes de patients semble avoir une valeur diagnostique.

Physiopathologie

La physiopathologie ferait intervenir un trouble de la maturation des astrocytes responsable d'une susceptibilité accrue de la substance blanche au stress cellulaire.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique en dehors de la « prévention » du stress cellulaire. Les corticoïdes se sont avérés parfois utiles en phase aiguë.

Le pronostic par rapport au niveau du handicap semble corrélé à l'âge de début de la maladie, les formes les plus précoces étant les plus sévères.

Source: Orphanet

Pour en savoir plus: Encyclopédie Orphanet, Gene Reviews (anglais)

La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une forme rare de leucodystrophie.

Signes cliniques

Les manifestations cliniques sont une ataxie à début précoce suivie de signes pyramidaux et d'une détérioration mentale d'évolution progressive.

La prévalence n'est pas connue, mais la maladie est plus fréquente dans les populations à forte consanguinité.

Ce syndrome est caractérisé par une mégalencéphalie se développant au cours de la première année de la vie.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) montre une atteinte sévère et précoce de la substance blanche bien que les manifestations neurologiques durant les premiers stades de la maladie soient relativement modérées. En addition d'un hypersignal diffus T2 de la substance blanche, l'IRM retrouve un hyposignal dense en T1 et en FLAIR (Fluide Atténuation Inversion Récupération) des kystes dans les lobes temporaux et dans les régions frontopariétales subcorticales.

Ces sévères anomalies neurologiques sont globalement concomitantes avec les signes cliniques qui sont plus modérés que ceux retrouvés dans d'autres formes de leucodystrophies de l'enfant.

Dans les stades plus avancés de la maladie, il apparaît lentement une détérioration cognitive qui contribue de façon significative à l'invalidité globale.

Des difficultés précoces d'apprentissage sont observées chez quelques patients dès les premières années de scolarité.

Génétique

La MLC est une maladie transmise sur un mode autosomique récessif. Des mutations dans le gène MLC1 (22q13.3), dont la fonction est encore inconnue, ont été identifiées dans des familles atteintes d'origines ethniques différentes. Certains patients ne sont pas porteurs de mutations MLC1 et il existe une hétérogénéité génétique parmi certaines fratries. Aucune thérapie spécifique n'existe pour la MLC.

Prise en charge de la maladie

La prise en charge repose sur la physiothérapie, la stimulation psychomotrice et le traitement des crises.

Source : Orphanet

Pour en savoir plus: Gene Reviews (anglais)

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